Содержание
Интерферонов типа III при вирусной инфекции и противовирусном иммунитете — Полный текст — Клеточная физиология и биохимия 2018, Vol. 51, № 1
Интерфероны (ИФН) могут служить первой линией иммунной защиты от вирусной инфекции. Идентификация IFN-λ 1, 2, 3 и 4 (называемых IFN типа III) показала, что противовирусный иммунный ответ на вирусы содержит больше компонентов, чем IFN типа I, которые известны более 50 лет. IFN-λ представляют собой IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ2 (IL-28a), IFN-λ3 (IL-28b) и IFN-λ4, который напоминает IFN-λ3. IFN-λ обладают иммунными ответами и биологической активностью, подобными I-IFN, но наши знания об этих новых участниках противовирусного ответа недостаточно хорошо изучены. В этом обзоре мы попытаемся описать современные данные об экспрессии и функции IFN-λ в системе врожденной противовирусной иммунной защиты и роли IFN-λ2 в регуляции и формировании адаптивного иммунного ответа. Мы предполагаем, что IFN-λ являются ключевыми противовирусными цитокинами, непосредственно осуществляющими противовирусный иммунный ответ на эпителиальных поверхностях на ранних стадиях вирусной инфекции, и что эти цитокины также искажают баланс клеток Th2 и Th3 в сторону фенотипа Th2. Кроме того, генетические полиморфизмы в генах IFN-λ могут нарушать противовирусный иммунный ответ при клиническом лечении.
Введение
Первая линия защиты от патогенных инфекций обычно зависит от врожденного иммунного ответа. В ходе иммунного ответа рецепторы распознавания образов (PRR), которые ограничены зародышевой линией, используются для идентификации молекулярных организаций, консервативных среди классов патогенов, таких как вирусная двухцепочечная РНК. Интерфероны (ИФН), которые представляют собой кодируемые хозяином секретируемые белки и подразделяются на три типа (I, II и III), часто участвуют во множественных иммунных взаимодействиях и выполняют как индукцию, так и регуляцию врожденных и адаптивных противовирусных механизмов, когда вирусы инфицируют хозяина. . Как только вирусные инфекции возникают, экспрессия IFN I типа (обычно сосредоточена на IFN-α и IFN-β) будет функционировать как ключевой врожденный противовирусный защитный ответ [1]. Противовирусная активность интерферонов I типа напрямую ингибирует репликацию вируса. Кроме того, ИФН I типа могут опосредовать клеточные иммунные функции как врожденной, так и адаптивной иммунной системы для обеспечения устойчивости к вирусным инфекциям и поддержания длительного иммунитета [2]. В связи с очевидными противовирусными функциями ИФН I типа[3] было проведено множество исследований иммунной активности ИФН I типа и получено большое количество информации о молекулярных механизмах его биологического действия, иммунной индукции ИФН I типа и уклонение вирусов от иммунитета [4]. Основываясь на многих исследованиях IFN типа I, он используется в качестве индуктора иммунитета или лекарственного средства для лечения персистирующей вирусной инфекции. Среди трех типов IFN, IFN III типа, называемые IFN-λ или IFNL, также играют важную роль в противовирусной иммунной активности [5]. IFN типа III (IFN-λ1, 2 и 3) были обнаружены как интерлейкин (IL)-29., 28a и 28b, и имеют много общих иммунных активностей с интерферонами I типа [6, 7]. Позже был обнаружен новый член, названный IFN-λ4, который может экспрессироваться только у индивидуумов, несущих символ гена (аллель IFNL4-ΔG [rs368234815]) [8].
Следует отметить, что врожденные противовирусные ответы на проникновение вирусных частиц напрямую опосредуются PRR и не зависят как от путей TLR, так и от RIG-I, а именно IFN-независимым образом [9]. Это открытие показывает, что ранние события, связанные с врожденной противовирусной активностью, более сложны, чем считалось ранее, и подчеркивает, что исследователям все еще необходимо оценить гораздо больше случаев, чтобы понять первые шаги борьбы хозяина и вируса. В этом обзоре мы попытаемся представить, как были открыты интерфероны III типа, и обсудить то, что было известно об их роли в опосредовании врожденной / адаптивной иммунной системы и их механизме противовирусной защиты. Наконец, мы предлагаем будущие направления исследований биологии IFN типа III.
Открытие IFN III типа
IFN III типа, включая IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3, впервые были описаны с помощью компьютерных предсказаний на основе геномных данных [6, 7]. Открытие IFN-λ4 было сделано путем анализа многих маркеров однонуклеотидного полиморфизма (SNP), расположенных выше хромосомной области IFN-λ3, на основе полногеномных исследований инфекции вируса гепатита С [8]. Чтобы лучше классифицировать символ гена IFN-λ4, основная информация о расположении семейства IFN-λ в геноме проиллюстрирована на рис. 1. Все четыре члена существуют в области от 19от q13.12 до 19q13.13 в длинном (q) плече хромосомы 19. Ген IFNL1 (IL-29) расположен ниже по течению от IFNL2 (IL-28a), а ген IFNL3 расположен ниже по течению IFNL4 . Три белка (IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3) транскрибируются и транслируются с генов (IFNL1, IFNL2 и IFNL3) и очень похожи друг на друга. В частности, степень сходства между ИФН-λ2 и ИФН-λ3 составляет примерно 96% на уровне аминокислотной последовательности, а аминокислотная идентичность между ИФН-λ1 и ИФН-λ2/ИФН-λ3 составляет примерно 81% [6, 7]. ]. Хотя IFN-λ4 наиболее похож на IFN-λ3, идентичность аминокислот между IFN-λ3 и IFN-λ4 составляет примерно 30% [10]. Рецептор IFN-λ исследовали путем сканирования транслированных геномных последовательностей человека на наличие последовательностей, родственных рецепторам цитокинов класса II.
IFN-λ1-4 считаются интерферонами III типа, поскольку они передают сигнал через рецепторный комплекс, отличный от рецептора, используемого интерферонами I и II типов [11, 12]. Следовательно, дальнейшее описание нового типа врожденного противовирусного цитокина вызвало ряд вопросов и потребовало дополнительного понимания роли IFN-λ в противовирусной защите. Здесь мы приводим некоторые новые данные, связанные с ролью IFN-λ во врожденных и адаптивных иммунных реакциях, чтобы проиллюстрировать биологическую активность этих IFN и предоставить некоторые справочные предложения для потенциального клинического применения IFN-λ при вирусных инфекциях.
Рис. 1.
Расположение генов семейства ИФН-λ в хромосоме 19.
Генерация ИФН-λ при вирусной инфекции рецепторы. Вирусные генетические материалы являются наиболее мощными индукторами ответов IFN. В цитоплазме 5’-трифосфорилированная или двухцепочечная (дц) РНК распознается доменом «DEXD-H box» геликаз RIG-I и MDA5 [13, 14]. В эндосомах оцРНК или дцРНК могут распознаваться Toll-подобными рецепторами (TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9).
) [15-17]. В некоторых случаях ДНК может служить мощным индуктором образования IFN, но имеется мало данных о том, что рецепторные системы опосредуют эти события. Сообщалось, что ДНК-зависимый активатор IFN-регуляторных факторов (DAI), также называемый DLM-1 или ZBP1, может распознавать Z-/B-ДНК и запускать экспрессию IFN [18, 19]. Взаимодействие между IRF3 и DAI может способствовать ответу IFN на ДНК цитомегаловируса человека [20]; однако DAI, вероятно, увеличивает уровень репликации ВИЧ-1 через путь DAI-NF-κB [21]. Интересно, что из-за перекрестного взаимодействия между ДНК- и РНК-чувствительными системами РНК-полимераза III распознает некоторые ДНК в качестве матриц и осуществляет генерацию de novo 5′-трифосфорилированных РНК с двухцепочечной структурой, которые могут запускать системы IFN через RIG-рецепторы. I путь [22, 23]. Кроме того, были идентифицированы другие новые пути, участвующие в системах IFN, запускающих ДНК-сенсор, включая путь cGAS-STING и отсутствующий в меланоме 2 (AIM2) инфламмасомный путь [24-26].
В пути cGAS-STING динуклеотид 2′,3′-GMP-AMP может служить эндогенным вторичным мессенджером в передаче сигналов врожденного иммунитета, индуцированной чужеродной ДНК, связанной с бактериальной и вирусной инфекцией, и распознаваться рецептором STING для индукции фосфорилирование TANK-связывающей киназы 1 (TBK1) и IRF3, приводящее к образованию IFN [27]. Для нового рецептора цитоплазматической ДНК AIM2 может формировать инфламмасому с лигандом и ASC (домен спек-подобного белка, связанный с апоптозом, содержащий домен активации и рекрутирования каспазы), чтобы активировать как каспазу-1, так и NF-κB. Эти сигнальные трансдукции затем запускают систему IFN типа I и пути пироптотической и апоптотической смерти [28-30]. В целом, внутриклеточное восприятие микробов через различные рецепторные системы врожденной иммунной системы запускает передачу сигналов к некоторым факторам транскрипции и, в конечном итоге, приводит к образованию IFN.
Что касается роли факторов транскрипции в экспрессии двух типов IFN, стратегии транскрипции зависят от ядерного фактора (NF) κB и регуляторных факторов IFN (IRF). Несмотря на в целом схожую модель транскрипции для экспрессии двух типов, существуют важные различия в механизмах транскрипции, опосредующих экспрессию двух типов [31]. Взяв, например, IFN-α, кластер сайтов связывания IRF существует в промоторах IFN-α, но существуют разные сродства для связывания IRF3 и IRF7 с соответствующими сайтами, и IRF7 имеет сильную тенденцию связываться с IFN-α. промотор для индукции экспрессии генов [32, 33]. Для экспрессии IFN-β как IRF3, так и IRF7 могут хорошо связываться с правильным сайтом в промоторе. Из-за того, что экспрессия является конститутивной, в то время как экспрессия IRF7 является IFN-специфичной, экспрессия IFN-β представляет собой ранний врожденный иммунный ответ, тогда как экспрессия IFN-α представляет собой отсроченный ответ, но находится на высоких уровнях [33, 34]. Что касается экспрессии IFN-λs, промоторы всех генов IFN-λ имеют сайты связывания для NF-kB и IRF [35, 36]. Следует отметить, что промотор в гене IFN-λ1 имеет высокое сродство к IRF3, тогда как промотор IFN-λ2/3 имеет высокое сродство к IRF7.
Следовательно, ответы IFN-λ2/3 представляют собой отсроченную кинетику по сравнению с таковой для IFN-λ1 [36]. По сравнению с промотором IFN-β человека кластер дистальных сайтов NF-kB играет важную роль в полной индукции IFN-λ1, и эти сайты активируют промотор IFN-λ1 без IRF-3/7 [37]. При ингибировании пути NF-κB в дендритных клетках (ДК) генерация IFN-λ серьезно блокировалась, но это ингибирование оказывало незначительное влияние на генерацию IFN I типа [38]. Несмотря на то, что одни и те же транскрипционные факторы участвуют в активации генерации IFN I и III типа, путь NF-kB является ключевым регулятором в генерации IFN-λ, тогда как путь IRFs доминирует над экспрессией IFN I типа. Кроме того, из-за независимого действия NF-κB и IRF-3/7 промоторы IFN-λ кажутся более гибкими, чем промотор IFN-β, в получении различных сигналов для независимой активации генерации IFN-λ.
Индукция IFN-λs и сигнальные пути
Все биологические активности цитокинов осуществляются путем взаимодействия со специфическими рецепторами, которые получают стимулы, а затем запускают внутриклеточные события через пути передачи сигнала. Стимулы, запускающие экспрессию генов IFNL , включая вирусы, аналогичны трансляциям IFN I типа [6, 7, 39-41]. Тем не менее, существуют различия в требованиях к рецепторам и транскрипционным факторам между интерферонами I типа и интерферонами III типа. Передача сигнала IFN типа I зависит от комплекса IFNAR, который состоит из IFNAR 1 и IFNAR2, в то время как передача сигнала IFN типа III зависит от IFN-λ-специфичной цепи IL-28Ra и цепи IL-10R2, которая включает ИЛ-10 и другие представители суперсемейства ИЛ-10 [6, 7]. Когда хозяин обнаруживает связанные с патогенами молекулярные паттерны с помощью PRR, могут быть синтезированы IFN I и III типов. Для передачи сигнала, индуцированной IFN типа I, взаимодействия между IFN-α/β и IFNAR запускают активацию специфических взаимодействующих с рецептором тирозинкиназ Jak1 и Tyk2, которые могут фосфорилировать членов семейства преобразователей сигналов и активаторов транскрипции (STAT) до запускают димеризацию STAT и активацию активности связанных факторов транскрипции [42].
STAT1 и 2 считаются основными факторами транскрипции, активируемыми IFN, которые вместе с IRF9, образуют тримерный комплекс ISGF3, который управляет транскрипцией IFN-стимулируемых генов (ISG) (PMID: 7959489). После изучения функций семейства STAT, STAT 3, 4 и 5 также могут активироваться интерферонами I типа [43]. Несмотря на различия между рецепторными системами, используемыми ИФН I и III типов, внутриклеточные сигнальные программы, активируемые ИФН-λ, в некоторой степени схожи. Комбинация IFN-λ и IL-28Rα вызывает конформационные изменения, которые эффективно осуществляют рекрутирование IL-10R2 в комплекс IFN-λ-IL-28Rα-IL-10R2. Затем активируются ассоциированные с рецептором тирозинкиназы (TYK2 и JAK1), чтобы контролировать фосфорилирование тирозина внутриклеточного домена цепи IL-28Rα [44, 45]. Белки STAT отслеживают и связываются с мотивами с фосфотирозином в этом домене и формируют ISGF3, такой как у IFN типа I. ISGF3 перемещается из цитозоля в ядро и связывается с интерферон-стимулируемыми ответными элементами (ISRE) в промоторах ISG (рис.
2), которые могут продуцировать многие белки с противовирусными функциями [10, 46, 47]. Несмотря на сходные модели передачи сигнала, опосредованной ИФН I и III типов, ИФН I типа могут индуцировать экспрессию ISG с более высокой кинетикой, чем у ИФН III типа, а ИФН III типа могут продлевать более устойчивый высокий уровень экспрессии ISG, чем у ИФН I типа. ИФН [46]. Остается неясным, обладает ли IFN типа III иммунной активностью, отличной от активности IFN типа I, и обладают ли два типа IFN противовирусной активностью с разной кинетикой.
Рис. 2.
Модель сходства передачи сигнала, запускаемого рецепторами ИФН I и III типов. IFN типов I и III основаны на рецепторных комплексах IFNAR1/IFNAR2 и IL-28Rα/IL-10R2 соответственно. В некоторой степени внутриклеточные сигнальные преобразования, индуцированные двумя различными рецепторными комплексами, сходны, особенно с IFN-активируемым транскрипционным фактором ISGF3, состоящим из SAT1-SAT2-IRF9. ISGF3 может связываться с интерферон-стимулируемыми ответными элементами (ISRE) в промоторах многочисленных интерферон-стимулируемых генов (ISG) для запуска экспрессии ISG.
Роль IFN-λ в противовирусных реакциях
IFN обычно рассматриваются как противовирусные цитокины в реакциях врожденного иммунитета. В семействе IFN III типа IFN-λ1, IFN-λ2 и IFN-λ3 обладают противовирусной активностью против ряда вирусов in vitro [6, 7]. Это быстро подняло вопросы о функциях IFN-λ в ограничении репликации основных патогенных вирусов человека. Первое сообщение о противовирусном ответе IFN-λ заключается в том, что IFN-λ может блокировать репликацию вируса гепатита С и вируса гепатита В 9.0011 in vitro [48]. Однако IFN-λ4, который вырабатывается только у лиц, несущих аллель IFNL4-ΔG в качестве основного варианта у африканцев и минорного варианта у азиатов, связан с неспособностью сопротивляться инфекции ВГС как спонтанно, так и в ответ на лечение. 10]. Согласно современным данным о функциях IFN-λ, многочисленные исследования были сосредоточены на их вкладе в противовирусные иммунные ответы. Рекомбинантные IFN-λ1 и -λ2 ограничивают уровни репликации и цитотоксическую активность вируса простого герпеса (ВПГ) в клетках HepG2 [40]. После этого IFN-λ1 и -λ2 могут индуцировать экспрессию хемокинов CC, которые способны связываться с входным корецептором ВИЧ-1 CCR5 и ограничивать инфицирование макрофагов ВИЧ-1 [49].] В зависимости от мышиной модели вирусной инфекции, IFN-λ может индуцировать противовирусный фактор Mx1 для ограничения вируса гриппа А в легких; однако IFN-λ не может заставить Mx1 ограничить репликацию гепатотропного вируса в печени [50], что свидетельствует о том, что IFN-λ играет важную роль во врожденном иммунном ответе в тканях слизистой оболочки. Когда мыши с нокаутом рецепторов IFN I и III типов были заражены вирусом желтой лихорадки (YFV), у этих мышей наблюдались отчетливые изменения частоты множественных клонов иммунных клеток, нарушение активации Т-клеток и серьезные нарушения баланса провоспалительных цитокинов [51]. ]. Кроме того, широкий спектр противовирусной иммунной активности IFN-λ был идентифицирован в печени, легких, головном мозге и кишечном тракте [52-55]. В совокупности репликация функционально и структурно различных вирусов человека нарушается IFN-λ в различных органах и тканях.
Несмотря на схожие противовирусные ответы между интерферонами типа III и типа I, упомянутыми выше, два типа интерферонов существенно различаются в отношении того, на какие клетки они нацелены. Рецепторы (IFNAR) IFN типа I существуют повсеместно, однако рецептор (IL-28Rα) существует только в нескольких типах клеток, включая некоторые классы лейкоцитов, такие как макрофаги, лимфоциты периферической крови, обычные ДК, эпителиальные клетки и плазмацитоидные ДК, и, следовательно, клеточный ответ на IFN-λ ограничен узким спектром типов клеток и тканей [6, 7, 41, 56-60]. Эти данные также указывают на то, что дифференциальная экспрессия рецепторов IFN типа I и типа III имеет очевидный характер. влияние на биологическую активность этих функционально родственных цитокинов в противовирусном ответе живых организмов. После изучения противовирусных иммунных ответов на IFN-λ in vitro , рекомбинантный IFN-λ, добавленный экзогенно или экспрессированный из рекомбинантного вируса, был способен ограничивать репликацию вирусов у мышей, включая вирус Зика (ZIKV), вирус коровьей оспы, вирус гриппа А, вирус гриппа В, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома, метапневмовирус человека, респираторно-синцитиальный вирус, ВПГ-2 и др. [40, 50, 61-64]. В этих исследованиях сообщалось, что IFN-λ играет ключевую роль в противовирусных иммунных реакциях in vivo и что эпителиальные поверхности являются основным полем битвы за действие IFN-λ во врожденных иммунных реакциях, возникающих в дыхательных путях и желудочно-кишечном тракте. Глубокие исходы, упомянутые выше, в основном зависели от модели инфекции (мыши IL-28RA-/- и мыши IFNAR-/-). В литературе сообщается, что мыши STAT1-/- демонстрируют более выраженный фенотип по сравнению с мышами IFNAR-/- после заражения вирусом. Это говорит о том, что STAT-путь играет важную роль во врожденных иммунных ответах на IFN-λ и IFN-γ [64–66].
Несмотря на то, что интерфероны служат первой линией иммунной защиты от вторжения вирусных инфекций, вирусы могут использовать различные стратегии для подавления противовирусных иммунных ответов интерферонов. Подобно вирусам, ингибирующим ответ IFN типа I различными способами, ДНК- и РНК-вирусы используют различные стратегии уклонения, чтобы блокировать молекулы, необходимые для экспрессии IFN типа III (например, IRF3), и ингибировать необходимые биологические функции (например, STAT1/2). , что приводит к нарушению ответа IFN III типа [67]. Цитоплазматический белок (E3L) вируса коровьей оспы может нарушать PKR-зависимый путь, чтобы предотвратить противовирусный иммунный ответ, опосредованный IFN-λ [68]. Вирусы Эбола (EBoV) могут генерировать вирусный белок (VP24), который ингибирует после активации IRF3 , блокируя экспрессию IFN-λ [69]. Вирусная протеаза (2A pro ) вируса Коксаки может блокировать как пути TLR3, так и пути RIG-I/MDA5 для дальнейшей генерации белков передачи сигналов (TRIF и IPS1) и, следовательно, снижать экспрессию IFN-λ [70]. Несмотря на то, что IFN-λ выполняет важный противовирусный иммунный ответ на норовирусную инфекцию эпителиальных клеток кишечника, вирусный белок (NS1) действует через прямой антагонизм системы IFN-λ и доминирует в тропизме вирусных клеток [71]. Два вспомогательных белка ВИЧ-1 (Vpr и Vif) могут связываться с TANK-связывающей киназой 1 (TBK1) и блокировать экспрессию IFN типов I и III в ДК и макрофагах человека [72]. противовирусные иммунные реакции на эпителиальных поверхностях, вирусы изо всех сил стараются уклониться от противовирусных иммунных реакций для установления инфекции.
Эффекты IFN-λ на адаптивный иммунный ответ
Из-за некоторых сходных функций и сигнальных путей между IFN типа I и типа III предполагается, что система IFN-λ обладает некоторыми новыми аспектами врожденной иммунной системы, регулирующей адаптивный иммунный ответ. отклик. IFN-λ регулирует дифференцировку ДК из моноцитов путем формирования рецепторного комплекса IFN-λ, и стимуляция через этот рецептор специфически индуцирует пролиферацию толерогенных CD4 + CD25 + Foxp3 + регуляторные Т (Treg) клетки, что приводит к образованию толерогенных ДК, которые могут подавлять функции ИФН [73]. Следуя аналогичным результатам исследования, рекомбинантный аденовирус, экспрессирующий человеческий IFN-λ1, может снижать секрецию сывороточного IgE и увеличивать количество селезеночных клеток CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg, ослабляя аллергическое воспаление дыхательных путей [74]. Последующие исследования также отметили, что IFN-λ снижает активность Treg во время развития адаптивного иммунного ответа в более физиологических системах [75]. Так, иммуностимулятор (экстракт выдержанного чеснока) может повышать уровень цитокинов IFN-λ и IL-4 в спленоцитах, стимулированных специфическим опухолевым антигеном, и уменьшать масштабы Treg-клеток в селезенке [76]. Похоже, что IFN-λ позволяет адаптивной иммунной системе уменьшить иммуносупрессию, регулируемую Treg-клетками. Однако совсем недавно, по сравнению с активностью иммуносупрессии, регулируемой живыми клетками Treg, мертвые клетки Treg поддерживают и усиливают супрессорную способность иммунных ответов [77]. Основываясь на этих выводах, мы предполагаем, что дальнейшие исследования роли IFN-λ в снижении активности, индуцированной Treg-клетками, могут пролить свет на то, как контролировать поведение Treg-клеток и повысить эффективность терапевтических средств, нацеленных на контрольные точки рака.
Отдельные подтипы IFN имеют различную эффективность в избирательной активации субпопуляций иммунных клеток для запуска противовирусной иммунной активности, что приводит к выработке устойчивой памяти B- и T-клеток [78]. Вскоре после первоначального открытия IFN-λ в некоторых сообщениях предполагалось, что IFN-λ может регулировать хелперные Т-клетки и подавлять экспрессию IL-4 и IL-13 в отсутствие ответа IFN-γ [79, 80]. Несмотря на перекос пролиферации Th2/Th3 в сторону фенотипа Th2, распространенные однонуклеотидные полиморфизмы в генах IFN-λ и α-субъединицы его рецептора влияют на передачу сигналов IFN-λ и тем самым модулируют баланс Th2/Th3 и ухудшают терапевтический эффект лечения IFN во время инфекций. [81-83]. Вместе с недавним сообщением о том, что IFN-λ блокирует преобразование Т-клеток центральной памяти в эффекторные Т-клетки памяти, эти результаты позволяют предположить, что IFN-λ может регулировать наиболее благоприятное окружение Т-клеток путем предотвращения дифференцировки Th3 и, следовательно, поддерживать оптимальную адаптивную регуляцию. противовирусный иммунный ответ для борьбы с вирусными инфекциями.
Будущие направления применения для клинического лечения
На основании литературы об IFN-λ в настоящее время хорошо известно, что IFN-λ играет ключевую роль во врожденных/адаптивных иммунных реакциях и является будущим лекарством против хронических вирусных инфекций. Эта область срочно требует дальнейшего изучения как базовой биологии, так и терапевтической противовирусной активности IFN-λ. Например, так много исследований улучшили наше понимание влияния различных подтипов IFN-λ на клиренс инфекции HCV [84-89].]. Однако остается неясным вопрос о влиянии подтипов IFN-λ на иммунный ответ на вирусные инфекции. Несмотря на то, что у ВГС-инфицированных пациентов с аллелем IFNL4-ΔG, как правило, не удается избавиться от ВГС-инфекции, а IFN-λ4 секретируется лишь в незначительной степени, эти пациенты имеют более низкую вирусную нагрузку ВГС без лечения [10]. Совсем недавно было сообщено, что генетические варианты IFNL4 обладают разной эффективностью в лечении ВГС-инфекции у китайской ханьской популяции [90]. В частности, остается неясным, существует ли связь между противовирусными иммунными реакциями мышиных моделей с инвазивной инфекцией HCV и отсутствием цитокинов (IFN-λ1 или IFN-λ4) [9].1]. Такие знания могут выявить новые пути улучшения подтипов IFN-λ при разработке вакцин против ВГС.
Из-за частично перекрывающихся сигнальных путей (RIG-I, MDA5 и MAVS), опосредованных интерферонами типа I и типа III, парадоксальная иммунная активность может осуществляться двумя типами интерферона. Независимо от подтипа IFN, RIG-I активирует две различные категории ISG, одну JAK-STAT-зависимую, а другую JAK-STAT-независимую, которые скоординировано способствуют противовирусному иммунному ответу на инфекцию HEV [9].2]. Однако постоянная активация JAK-STAT-зависимого сигнального пути позволяет HEV-инфицированным клеткам сопротивляться экзогенному лечению интерфероном, в то время как истощение рецепторов интерферона-λ или MAVS (митохондриальный противовирусный сигнальный белок) прибегает к противовирусному иммунному ответу, индуцированному интерфероном. предполагая, что постоянное присутствие IFN-λ способствует установлению инфекции HEV [93]. Наряду с недавним сообщением о противовирусной иммунной активности, опосредованной IFN-λ, нам все еще не хватает важной информации об основных функциях IFN-λ.
Какова молекулярная природа взаимодействия цитокина с рецептором? Совсем недавно кристаллизованный тройной комплекс (комплекс IFN-λ-IL28Ra-IL-10R2) подчеркивает пластичность передачи сигналов IFN-λ и его терапевтический потенциал [9].4]. Лучшее понимание взаимодействия между IFN-λ и его рецепторами может пролить свет на то, что активирует передачу сигналов, а также позволит разработать цитокины с измененной функцией. Что касается передачи сигнала, опосредованной IFN-λ, в настоящее время известно, что IFN I и III типов индуцируют сходные сигнальные пути. Несмотря на то, что JAK-STAT-зависимая передача сигнала осуществляется IFN как I, так и III типа, у нас все еще есть очень ограниченные знания о других путях, активируемых IFN-λ, которые потенциально могут влиять на иммунную активность IFN-λ.
Для установления связи между врожденным иммунным ответом и IFN-λ необходимы дальнейшие исследования относительного вклада полиморфизмов IFNL в иммунную защиту хозяина. Например, недавно сообщалось, что полиморфизмы IFNL3 и IRF7 могут модулировать иммунный ответ против HSV-1 при болезни Альцгеймера [95] и что полиморфизмы IFNL3 также играют роль в иммунном ответе на терапию IFN у хронических пациентов, инфицированных HBV и HCV [95]. 96, 97], предполагая, что генетические полиморфизмы IFNL3 могут играть очевидную роль во врожденной защите. Что касается роли IFN-λ в адаптивном иммунном ответе, нам необходимо определить, какие клетки адаптивной иммунной системы реагируют на IFN-λ, и роль эндогенного IFN-λ в поддержании и развитии оптимальных адаптивных иммунных ответов на противостоять вирусной инфекции. Соответствующие исследования могут способствовать разработке терапевтических препаратов IFN-λ и вакцинных адъювантов, связанных с IFN-λ.
Заключение
В заключение, интерфероны III типа были идентифицированы как новый класс цитокинов, которые представляют собой специализированные интерфероны, индуцированные вирусом, с иммунными и биологическими функциями, которые перекрываются с интерферонами I типа и отличаются от них. Лучшее понимание связанных функций и взаимодействий между различными противовирусными системами в иммунной системе может помочь исследователям в разработке терапевтических методов или иммунных регуляторов с участием IFN-λ для проникновения вирусных патогенов в хозяина и установления длительного иммунитета без чрезмерного активация воспаления.
Благодарности
Работа выполнена при поддержке Национального фонда естественных наук Китая (№ 31302100; 31700763; 81760287).
Заявление о раскрытии информации
Все авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.
Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Использование и распространение в коммерческих целях, а также любое распространение измененного материала требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством. Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.
Интерферон-гамма: увеличение и уменьшение + высокие и низкие уровни
Написано Карлосом Тельо, доктором философии (молекулярная биология) | Последнее обновление:
SelfHacked придерживается самых строгих правил поиска поставщиков в отрасли здравоохранения, и мы почти исключительно ссылаемся на рецензируемые медицинские исследования, обычно на PubMed. Мы считаем, что наиболее точная информация находится непосредственно в научном источнике.
Мы стремимся предоставлять наиболее научно обоснованную, беспристрастную и исчерпывающую информацию по любой заданной теме.
Наша команда состоит из обученных врачей, докторов наук, фармацевтов, квалифицированных ученых и сертифицированных специалистов в области здравоохранения и хорошего самочувствия.
Весь наш контент написан учеными и людьми с большим научным опытом.
Наша научная группа проходит самый строгий процесс проверки в отрасли здравоохранения, и мы часто отклоняем кандидатов, которые написали статьи для многих крупнейших веб-сайтов о здоровье, которые считаются заслуживающими доверия. Наша научная команда должна пройти длинные тесты по техническим наукам, сложные логические рассуждения и тесты на понимание прочитанного. Они постоянно отслеживаются нашим внутренним процессом рецензирования, и если мы видим, что кто-то делает ошибки в науке о материалах, мы не позволяем им снова писать для нас.
Наша цель — не допустить ни одной недостоверной информации на этом сайте. Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, оставьте комментарий или свяжитесь с нами по адресу [email protected].
Обратите внимание, что каждое число в скобках [1, 2, 3 и т. д.] представляет собой интерактивную ссылку на рецензируемые научные исследования. Знак «плюс» рядом с числом «[1+, 2+ и т. д.]» означает, что информация содержится в полном научном исследовании, а не в реферате.
IFN-гамма является важным иммунным белком для иммунного ответа против инфекционных бактерий, вирусов и грибков. Узнайте больше о нормальных диапазонах и о том, как их увеличить или уменьшить.
Что такое интерферон-гамма (INF-g, IFN-g)?
ИФН-гамма (ИФН-γ или интерферон типа II) представляет собой иммунный белок. Он необходим для иммунного ответа организма на грибковые, бактериальные и вирусные инфекции. Он контролирует гены, отвечающие за иммунные и воспалительные реакции, и активирует макрофаги, естественные клетки-киллеры и нейтрофилы [1].
Уровни IFN-gamma обычно повышаются при инфекциях или иммунных нарушениях. Этот цитокин является частью иммунного ответа Th2 [2].
Нормальный диапазон уровней гамма-интерферона
Лабораторные результаты обычно отображаются в виде набора значений, известного как «референтный диапазон», который иногда называют «нормальным диапазоном». Референтный диапазон включает верхний и нижний пределы лабораторного теста, основанного на группе здоровых людей.
Ваш лечащий врач сравнит результаты ваших лабораторных анализов с эталонными значениями, чтобы увидеть, не выходят ли какие-либо из ваших результатов за пределы диапазона ожидаемых значений. Таким образом, вы и ваш лечащий врач сможете получить подсказки, которые помогут определить возможные состояния или заболевания.
Некоторая изменчивость между лабораториями возникает из-за различий в оборудовании, методах и используемых химикатах. Не паникуйте, если ваш результат немного выходит за пределы допустимого диапазона в приложении — пока он находится в пределах нормы по данным лаборатории, проводившей тестирование, ваше значение в норме.
Однако важно помнить, что нормальный тест не означает отсутствие определенного заболевания. Ваш врач будет интерпретировать ваши результаты в сочетании с вашей историей болезни и результатами других анализов.
Имейте в виду, что одного теста недостаточно для постановки диагноза. Ваш врач будет интерпретировать этот тест, принимая во внимание вашу историю болезни и другие тесты. Слегка низкий/высокий результат может не иметь медицинского значения, поскольку этот тест часто меняется изо дня в день и от человека к человеку.
Нормальный диапазон может варьироваться в зависимости от теста.
- <2,0 пг/мл
- 5 пг/мл или менее
- ≤3,0 пг/мл
Высокий интерферон-гамма
Уровни
IFN-gamma обычно увеличиваются с возрастом [3].
Липополисахариды (ЛПС) являются одними из наиболее значимых имитаторов гамма-интерферона. ЛПС может быть повышен при бактериальных инфекциях, «дырявом кишечнике» или других состояниях здоровья. Оксид азота также увеличивает уровень гамма-интерферона [4].
Состояния, связанные с высокими уровнями гамма-интерферона
Состояния, которые мы здесь обсуждаем, обычно связаны с высокими уровнями гамма-интерферона, но одного этого симптома недостаточно для постановки диагноза. Поговорите со своим врачом, чтобы выяснить, какое основное заболевание может вызывать у вас аномально повышенный уровень гамма-интерферона, и разработайте соответствующий план по улучшению вашего здоровья.
Высокие уровни гамма-интерферона могут быть вызваны :
- Афтозный стоматит (рецидивирующий афтозный стоматит) в исследовании с участием 21 человека [5]
- Очаговая алопеция (очаговая алопеция), наблюдаемая в исследовании с участием 60 человек [6]
- Алкоголизм, как видно из исследования 47 стабильных хронических алкоголиков [7]
- Алкогольное рубцевание печени (цирроз), как показано в исследовании 26 алкоголиков [8]
- Корь (острая фаза, <7 дней болезни), как видно из исследования 54 человек [9]
- Гепатит B, как видно из исследования 60 человек [10]
- Туберкулез, наблюдаемый в 2 исследованиях с участием 10 человек с активным туберкулезом и 430 человек с латентной туберкулезной инфекцией [11, 12]
- Рассеянный склероз, наблюдаемый в 2 исследованиях с участием 50 человек [13, 14]
- Системный склероз, как видно из исследования 49 человек [15]
- Лечение туберкулеза изониазидом, как показано в исследовании с участием 26 человек [16]
- Мелиоидоз (инфекционное бактериальное заболевание), как показано в исследовании 62 человек с тяжелым мелиоидозом [17]
Повышенные уровни интерферона-гамма обычно связаны с:
- Тяжелое воспаление дыхательных путей у пациентов с астмой, как показано в исследовании с участием 17 человек [18]
- Тяжесть псориаза, как показано в 2 исследованиях с участием 51 человека [19, 20]
- Поражение почек у пациентов с диабетом 2 типа, как видно из исследования 100 диабетиков [21]
- Увеличение тяжести сердечных заболеваний, как показано в исследовании 104 человек с ишемической болезнью сердца и диабетом 2 типа [22]
- Прогрессирование бокового амиотрофического склероза (БАС), как показано в исследовании с участием 52 человек [23]
- Волчанка, как видно из исследования 64 человек [24]
- Смешанное заболевание соединительной ткани, наблюдаемое в исследовании с участием 15 человек [24]
- Стадия опухоли, размер опухоли и рецидив рака печени, как видно из исследования 63 пациентов [25]
Как снизить уровень гамма-интерферона
Наиболее важным шагом является обращение к врачу для выявления и лечения любых основных заболеваний, которые могут вызывать высокие уровни гамма-интерферона. Вы также можете попробовать следующие дополнительные подходы, если ваш врач решит, что они могут быть полезны в вашем случае.
Изменение образа жизни, которое поможет вам не только снизить уровень IFN-гамма, но и улучшить общее состояние здоровья, заключается в физических упражнениях большем количестве . Тренировки на выносливость (но не умеренные упражнения) помогли снизить уровень IFN-гамма в клинических испытаниях на 30 здоровых, но ведущих малоподвижный образ жизни мужчинах [26].
Как упоминалось ранее, у алкоголиков повышен уровень интерферона-гамма. Сокращение потребления алкоголя может не только снизить уровень IFN-gamma, но и защитить вас от хорошо известных вредных эффектов этого вещества [27].
Диета с высоким содержанием омега-3 жирных кислот также может помочь вам снизить уровень интерферона-гамма, согласно предварительным данным на мышах. Некоторые продукты с высоким уровнем омега-3 включают жирную рыбу, моллюсков и обогащенные молочные продукты [28, 29].
Следующие пищевые добавки снижали уровни интерферона-гамма (в основном в исследованиях на животных) :
- Рыбий жир [30]
- Куркумин [31]
- Экстракт листьев оливы [32, 33]
- Андрографис [34, 35]
- Босвеллия [36]
- Литий [37]
- Теанин [38]
- Глюкозамин [39]
- Гинкго [40]
- Американский женьшень [41]
- Теафлавины [42]
- Листья крапивы [43]
- ЭГКГ [44]
- Алоэ [45]
- Ресвератрол [46]
Эта страница гена IFNG содержит больше веществ, которые могут снижать интерферон-гамма.
Однако помните, что ни одно из этих веществ не одобрено FDA для медицинского применения. Добавки, как правило, не имеют серьезных клинических исследований. Правила устанавливают производственные стандарты для них, но не гарантируют, что они безопасны или эффективны. Поговорите со своим врачом, прежде чем принимать добавки, и никогда не используйте их в качестве замены проверенных методов лечения.
Низкий интерферон-гамма
Перечисленные здесь состояния обычно связаны с низким уровнем гамма-интерферона, но одного этого симптома недостаточно для постановки диагноза. Поговорите со своим врачом, чтобы выяснить, какое основное заболевание может вызывать у вас аномально низкий уровень гамма-интерферона, и разработайте соответствующий план по улучшению вашего здоровья.
Состояния, связанные с низким уровнем гамма-интерферона
- Тренировки на выносливость, как показано в клинических испытаниях с участием 30 здоровых мужчин [26]
- Воздействие вторичного табачного дыма, как показано в исследовании 40 детей, подвергшихся воздействию сигаретного дыма [47]
- Инфекция полости рта Candida albicans, как показано в исследовании 26 человек с хронической инфекцией [48]
- Травма, как видно из исследования 38 пациентов с травмами [49]
- Операция на сердце, как видно из исследования 20 человек, перенесших эту операцию [50]
- Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барра, как видно из тематического исследования и исследования на клетках [51, 52]
- Гепатит С, как видно из исследования 63 человек [53]
- Лечение кортикостероидами, как показано в исследовании 131 человека, получавшего эти препараты от проказы [54]
Как повысить уровень гамма-интерферона
Опять же, наиболее важным шагом является обращение к врачу для выявления и лечения любых основных заболеваний, которые могут вызывать высокие уровни гамма-интерферона. Вы также можете попробовать следующие дополнительные подходы, если ваш врач решит, что они могут быть полезны в вашем случае.
В отличие от тренировок на выносливость, умеренные физические нагрузки могут увеличить выработку IFN-gamma. Так было в клиническом испытании на 16 здоровых мужчинах [55].
Воздействие солнца способствует высвобождению оксида азота, что, в свою очередь, может повышать уровень гамма-интерферона, как показано в клинических испытаниях на 24 здоровых добровольцах [56].
Добавки, повышающие уровень гамма-интерферона в клинических испытаниях, включают :
- Глутамин [49]
- Пробиотики ( Lactobacillus rhamnosus GG) [57]
- Витамин Е [58]
- Глицин [59]
Эта страница гена IFNG содержит больше веществ, которые могут повышать уровень гамма-интерферона.
Однако помните, что ни одно из этих веществ не одобрено FDA для медицинского применения.