Затратный метод 44 фз: Затратный метод ценообразования в закупках 2022

Нормативно-правовые документы

О Совете

Положение о Совете

Состав Совета

Комиссии и рабочие группы

План работы

Деятельность совета

Профессиональные стандарты, закрепленные за СПК ТПП РФ

Профессиональные стандарты, находящиеся в разработке

Профессионально-общественное обсуждение профессиональных стандартов и наименований квалификаций

Профессиональная общественная акредитация образовательных программ (ПОА)

Деятельность совета

Документы СПК ТПП РФ

Документы СПК ТПП РФ

Материалы заседаний СПК ТПП РФ

Наименований профессиональных квалификаций

Нормативная документация

Комиссии и рабочие группы СПК ТПП РФ

Наименования профессиональных квалификаций, закрепленных за СПК ТПП РФ

Примеры оценочных средств

Центры оценки квалификаций

Документы СПК ТПП РФ

Материалы заседаний СПК ТПП РФ

Обоснование НМЦД по закону № 223-ФЗ: правила и рекомендации | Компания права Респект — КонсультантПлюс Уфа

Сегодня мы поговорим об очень интересной теме, которая появилась в Федеральном законе от 18. 07.2011 N 223-ФЗ «О закупках товаров, работ, услуг отдельными видами юридических лиц» (далее – Закон N 223-ФЗ). Это требование об обосновании начальной максимальной цены договора (ч. 2 ст. 2 Закона N 223-ФЗ).

Норма эта была введена Федеральным законом от 05.04.2021 N 86-ФЗ (далее – Закон N 86-ФЗ) и действует с 16 апреля 2021 года. Эта новация предусматривает, что заказчики по Закону N 223-ФЗ должны обосновывать начальные цены своих закупок. Но учитывая, что законодатель не дал никаких инструментов для проведения расчета обоснования начальной максимальной цены, мы поговорим о том, что заказчикам можно позаимствовать из Федерального закона от 05.04.2013 N 44-ФЗ (далее – Закон N 44-ФЗ), в котором механизмы обоснования начальной максимальной цены контракта применяются уже очень давно. Есть методы обоснования начальной цены контракта, есть методические рекомендации, как это делать. И учитывая, что правила теперь аналогичные, почему бы заказчикам по Закону N 223-ФЗ не позаимствовать те правила, которые уже обкатаны на государственных закупках?

Изменения в законе и действия заказчика

Как я уже сказала, с 16 апреля 2021 года действует новая редакция ч. 2 ст. 2 Закона N 223-ФЗ, которая говорит о новом содержании положения о закупках. А именно: теперь положение о закупках должно, в том числе, содержать порядок определения и обоснования начальной максимальной цены договора, цены договора, заключаемого с единственным поставщиком, подрядчиком, исполнителем, включая порядок определения формулы цены, устанавливающей правила расчета сумм, подлежащих уплате заказчиком поставщику в ходе исполнения договора (далее это именуется формулой цены по тексту Закона N 223-ФЗ). В положении о закупке должен быть указан порядок определения и обоснования цены единицы товара, работы, услуги и определения максимального значения цены договора. То есть ко всему прочему (что ч. 2 ст. 2 Закона N 223-ФЗ указывает как обязательное содержание положения о закупках) добавились и эти порядки, относящиеся к определению и обоснованию начальной максимальной цены договора.

Заказчикам следует помнить, что эта новая редакция ст. 2 Закона N 223-ФЗ требует от них внесения изменений в свои положения о закупках: в предмет регулирования положения о закупках следует добавить и вот этот объем новых правил. Соответственно, эти правила заказчик должен разработать и оформить. Сейчас мы поговорим, в том числе, в каком порядке, в какой последовательности, в какие сроки и в каком объеме это нужно сделать.

В поддержку вот этих изменений, которые появляются в содержании положения о закупках, вносятся изменения также в ст. 4 Закона N 223-ФЗ, которая называется «Информационное обеспечение закупки», в части нового содержания извещений и нового содержания документации о закупках. Итак, меняется п. 5 ч. 9 ст. 4 Закона N 223-ФЗ, который теперь говорит о том, что в извещении об осуществлении конкурентной закупки должны быть указаны сведения о начальной максимальной цене договора. Слова о цене лота исключены. Либо формула цены и максимальное значение цены договора, либо цена единицы товара, работы или услуги и максимальное значение цены договора.

То, что исключены слова «цена лота», это не какой-то принципиальный подход или изменение принципиального подхода. Сведения о начальной максимальной цене охватывают, в том числе, и понятие о цене лота. Заказчику также нужно не забыть внести необходимые изменения в положение о закупках в тот раздел, где указано содержание извещения о закупке, изложив его в новой редакции в части п. 5 ч. 9 ст. 4 Закона N 223-ФЗ.

Как я уже сказала, изменения были внесены и в требования о составе документации. Это п. 7 ч. 10 ст. 4 Закона N 223-ФЗ, который теперь гласит, что в документации о конкурентной закупке должно быть указано обоснование начальной максимальной цены договора либо цены единицы товара, работы, услуги, включая информацию о расходах на перевозку, страхование, уплату таможенных пошлин, налогов и иных обязательных платежей. Опять же, оговорюсь, что заказчику в соответствующий раздел положения о закупках, которое регламентирует содержание документации о закупке, необходимо внести изменения и изложить этот пункт в актуальной редакции закона.

Вот эти новации Закона N 223-ФЗ потребовали, очевидно, и переходных положений, поэтому определенные правила также были законодателем предусмотрены. Во-первых, положения о закупках должны быть приведены в соответствие с Законом N 86-ФЗ в той части, о которой мы с вами уже говорили, не позднее чем в течение 90 дней с момента их вступления в силу (ст. 2 Закона N 86-ФЗ). Вступили в силу они, повторю, с 16 апреля 2021 года.

Те положения о закупках, которые не будут соответствовать новым требованиям по истечении указанного срока, будут считаться не размещенными в единой информационной системе. Закупки, извещения о которых размещены в единой информационной системе, либо приглашение принять участие в закрытых закупках размещается, и были направлены до даты размещения обновленного положения о закупке, но не позднее 90 дней со дня вступления в силу Закона N 86-ФЗ, завершаются по тем правилам, которые действовали раньше. То есть до вступления в силу этих новых правил об обосновании начальной цены.

Методики Закона N 44-ФЗ для обоснования НМЦД

Итак, что мы можем позаимствовать из государственных закупок для того, чтобы решить вопрос с обоснованием цены в рамках закупок по Закону N 223-ФЗ? Вопросы обоснования начальной цены контракта регламентируются в ст. 22 Закона N 44-ФЗ. Вы можете, чтобы сформировать свою методическую базу, воспользоваться этой ст. 22 Закона N 44-ФЗ и теми подзаконными актами, которые разработаны в поддержку этой ст. 22 Закона N 44-ФЗ, которая так и называется – «Обоснование начальной максимальной цены контракта».

Чтобы разработать свои правила обоснования начальной максимальной цены, можно посмотреть в ст. 22 Закона N 44-ФЗ, а также в Приказ Минэкономразвития России от 02.10.2013 N 567, который называется «Об утверждении Методических рекомендаций по применению методов определения начальной (максимальной) цены контракта, цены контракта, заключаемого с единственным поставщиком (подрядчиком, исполнителем)» (далее – Приказ N 567). Ну, 2013 год, наверное, уже староват для регулирования наших закупок. Есть более свежий документ, но он пока в проекте (Проект Приказа Минфина России, ID проекта 01/02/02-19/00088851 «Об утверждении Методических рекомендаций по применению методов определения начальной (максимальной) цены контракта, цены контракта, заключаемого с единственным поставщиком (подрядчиком, исполнителем), начальной цены единицы товара, работы, услуги»). Он разработан Министерством финансов (регулятором в сфере закупок и по Закону N 44-ФЗ, и по Закону N 223-ФЗ). И в этом проекте приказа, а в дальнейшем – приказе, даже учитывая то, что он является преемником этого Приказа N 567, о котором я уже сказала, в том числе будут содержаться правила обоснования цены за единицу, что от нас сейчас требует Закон N 223-ФЗ.

Итак, что нужно сделать заказчикам, чтобы соблюсти требования Закона N 86-ФЗ и создать у себя правила определения и обоснования начальной максимальной цены договора? Необходимо будет, как я уже говорила, внести изменения в положение о закупках в части содержания положения о закупках, содержания извещения и содержания документации, утвердить положение о закупках в новой редакции и разместить его в единой информационной системе.

Извещения о закупках, которые будут публиковаться заказчиком после внесения изменений в положение о закупках и после его размещения в ЕИС, должны будут содержать уже информацию об обосновании начальной максимальной цены договора.

Что заказчик должен будет отразить, какие разделы или какие части? Это порядок определения и обоснования начальной максимальной цены договора, порядок определения и обоснования цены договора, заключаемого с единственным поставщиком, подрядчиком или исполнителем, порядок определения формулы цены, устанавливающей правила расчета сумм, подлежащих уплате заказчику, заказчиком поставщику, исполнителю или подрядчику в ходе исполнения договора, порядок определения и обоснования цены за единицу и порядок определения максимального значения цены договора. То есть методика заказчика, или вот этот приказ, или положение должны в обязательном порядке содержать вот эти правила определения и обоснования и цены договора, и цены договора с единственным поставщиком, и формулы цены, и максимального значения, и цены за единицу – то есть все эти разделы в методике заказчика должны быть.

Из практики госзакупок обоснование цены, с одной стороны, это некий процесс, с другой стороны – это некий результат, некий расчет. То есть процесс включает в себя сбор информации и выполнение определенного расчета. Для того чтобы обосновать цену, нужно получить какие-то сведения, получить их из открытых источников или добыть путем запроса ценовых предложений, либо разместить соответствующие процедуры в ЕИС или на электронной площадке по сбору ценовой информации. Затем заказчик производит на основании собранной информации расчеты, в итоге получая определенную в порядке, установленном методикой, цену. Обязательно нужно помнить, что в материалах закупки (в электронной форме или бумажной форме вы храните эти материалы) должны быть документы, которые вы подобрали для обоснования цены. Это могут быть и, как я уже упомянула, коммерческие предложения, полученные от поставщиков, подрядчиков, исполнителей, и скриншоты экранов с прайс-листами, с иной информацией, которую вы на сайтах поставщиков получили. И все эти документы обязательно должны содержать какие-то реквизиты, которые позволят определить дату, когда они были получены, информацию, откуда они были получены, чтобы иметь возможность скорректировать с учетом, в том числе, временных промежутков, когда эти предложения вы собирали. И целесообразно, как я сказала, все эти материалы хранить вместе с документами закупки.

Какие методы обоснования начальной цены договора мы можем почерпнуть в законодательстве о государственных закупках? Самый распространенный метод, который там применяется, это метод сопоставления рыночных цен или, проще говоря, метод анализа рынка. Заказчик сравнивает цены на товары, в отношении которых существует конкурентной рынок. То есть можно найти как минимум двух поставщиков, предлагающих такие товары, работы или услуги, и сравнить эти цены. Да, и это товары, работы или услуги с характеристиками, которые можно изложить довольно просто, то есть это характеристики, которые имеют числовые значения, и они понятны абсолютно всем, содержатся в любых каталогах и используются всеми поставщиками такого товара, работы или услуги.

Для того чтобы получить ценовую информацию, чтобы применить такой метод, заказчик может направить запрос предложений о ценовой информации потенциальным поставщикам, подрядчикам или исполнителям, может посмотреть информацию в реестрах контрактов и реестрах договоров, которые размещены в ЕИС. Может сделать соответствующие запросы в ЕИС или на электронной площадке, может в иных общедоступных ресурсах, статистическую информацию найти, о котировках и так далее.

Заказчик определяет товары, работы, услуги, характеристики, ищет цены на такие же товары или на идентичные товары, работы, услуги, то есть те, которые могут быть коммерчески взаимозаменяемыми, которые будут выполнять те функции, которые необходимо заказчику закупить.

При проведении расчета методом сопоставимости рыночных цен информация должна быть получена с учетом сопоставимости этих цен для проведения расчетов: сопоставимости условий доставки, финансовых условий, сроков поставки и тому подобное, чтобы действительно проведенный расчет был корректным с точки зрения сопоставимости цен.

Если вы посмотрите эти Методические рекомендации N 567, то там приведены различные коэффициенты, которые заказчики могут использовать как раз для того, чтобы обеспечить эту сопоставимость условий (п. 3.17 Приказа N 567). И вы, естественно, можете и формулу, которая представлена в этих методических рекомендациях, и коэффициенты, которые там предлагаются, использовать (п. 3.21 Приказа N 567). Не просто среднее арифметическое (жизнь богаче и сложнее) использовать при разработке своей методики для обоснования закупок методом анализа рынка. Формула для обоснования этим методом включает в себя количество закупаемого товара, включает в себя количество значений цены, которое заказчик получил тем или иным образом и использует в расчете, учитывается номер источника ценовой информации, цена единицы товара, работы, услуги в этом источнике предложена. И вы выберете те коэффициенты, которые будут корректировать для целей сопоставимости условий поставки, выполнения работ или оказания услуг. Повторюсь, это самый распространенный метод, и, возможно, многие заказчики, не называя это какими-то специфическими методами, используют этот механизм сбора цен, в том числе для формирования цены и ее обоснования.

Следующий метод, который используют государственные и муниципальные заказчики для обоснования закупок товаров, работ, услуг, цены на которые являются государственно регулируемыми или цены на которые установлены муниципальными правовыми актами, – это так называемый тарифный метод (п. 5.1 Приказа N 567). Он действует только при закупках вот таких, чаще всего, монопольных товаров, работ, услуг. Товаров, работ, услуг, поставляемых или оказываемых, выполняемых организациями, осуществляющими регулируемые виды деятельности. И у нас существует либо акт государственного органа, или муниципальный правовой акт, который устанавливает на них цену.

Для расчета по формуле, применяемой в тарифном методе, мы берем тот объем товара, работы или услуги, который необходимо закупить заказчику, и просто умножаем его на тариф, установленный соответствующим актом или, в том числе, муниципальным правовым актом (п. 5.2 Приказа N 567).

Здесь нет никакой хитрости, умножаем тариф на количество, и вот мы с вами обосновали начальную цену такой закупки.

В государственных и муниципальных закупках для закупки строительных работ, ремонтных работ применяется так называемый проектно-сметный метод, который также описан в ст. 22 Закона N 44-ФЗ (ч. 9‑9.2 ст. 22 Закона N 44-ФЗ) и Приказе N 567 (разд. VI Приказа N 567). И применяется этот метод для закупки работ по строительству, реконструкции, капитальному ремонту, сносу объектов капитального строительства. Основанием для расчета данным методом является проектно-сметная документация, которая формируется в соответствии с требованиями законодательства (п. 6.1 Приказа N 567). Этот метод применяется для обоснования цены, в том числе, на текущий ремонт зданий, сооружений, строений, помещений, и применяется для проведения работ по сохранению объектов культурного наследия (ч. 9 ст. 22 Закона N 44-ФЗ). Для проведения расчета этим методом применяются нормы и правила, разработанные Министерством строительства, для работ по сохранению объектов культурного наследия применяются нормы, разработанные Министерством культуры, которое является регулятором в данной сфере. И, естественно, при описании заказчиком применения проектно-сметного метода в своем локальном акте нужно учитывать, в том числе, и нормы Градостроительного кодекса, которые содержат и понятие проектно-сметной документации, и требования, и терминологию, касающуюся проектирования, строительства, каких-то изысканий и т. д.

Проектный метод, с одной стороны, наиболее сложный, с другой стороны – в основу расчета обоснования начальной максимальной цены договора ложится целиком проектная документация.

И последний метод, который применяется в рамках закупок, который также легко перенять и заказчикам по Закону N 223-ФЗ, это затратный метод (ч. 10 ст. 22 Закона N 44-ФЗ, разд. VII Приказа N 567). Этот метод (или расчет этим методом) состоит, в общем-то, из сложения или суммы тех затрат, которые необходимы на поставку, производство товара, на выполнение работы или на оказание услуги (п. 7.2 Приказа N 567). То есть складываются затраты или расходы на машины, механизмы, оборудование, комплектующие, полуфабрикаты, на рабочую силу, на все обслуживание производственного процесса, на хранение, транспортировку, страхование, перевозку и так далее. То есть все фактические затраты складываются, и учитывается обычная для определенной сферы деятельности, соответствующая объекту закупки прибыль.

Зачастую в госзакупках заказчики используют не один, а два метода в поддержку друг друга. Обычно поддерживающим методом как раз является затратный метод, и если заказчик посчитал в первый раз, обосновал цену договора методом анализа рынка, а потом посчитал затратным методом, и цифры получились одинаковыми, то можно считать, что заказчик корректно обосновал начальную цену договора.

И метод, который, возможно, не каждый заказчик сможет применить у себя при обосновании цены договора по Закону N 223-ФЗ – это нормативный метод (ч. 7 ст. 22 Закона N 44-ФЗ, разд. IV Приказа N 567). Он используется государственными и муниципальными заказчиками при закупках товаров, работ, услуг, которые отнормированы. Если у заказчика, по Закону N 223-ФЗ, введено нормирование или некий аналог нормирования, то есть определены нормы положенности или нормы обеспечения сотрудников тем или иным объемом товаров, работ или услуг, и с какими-то характеристиками этих товаров, работ и услуг, тогда заказчик предусматривает в своей работе правила нормирования, устанавливает требования к товарам, работам, услугам, устанавливает нормы положенности, и для обоснования закупки отнормированных товаров (кому что положено с какими характеристиками и с какой предельной ценой), обосновывает начальную цену закупки вот этими правилами нормирования, введенными в организации. Нам нужно закупить столько-то столов, потому что они положены такому-то количеству сотрудников с такой предельной ценой. Вот мы обосновали тогда это нормативным методом.

Итак, завершая: мы можем позаимствовать из Закона N 44-ФЗ пять методов обоснования начальной цены договора, цены договора с единственным поставщиком или цены единицы товара, работы или услуги. Эти методы предусмотрены ст. 22 Закона N 44-ФЗ, Приказом N 567. И для того чтобы выполнить нормативную обязанность заказчиком по Закону N 223-ФЗ, нужно разработать у себя методику обоснования цены договора, начальной цены единицы, внести изменения в положение о закупках и в этом документе изложить все правила и порядок обоснования.

Источник: КонсультантПлюс

Государственный тендер России на оказание услуг по ежедневному предрейсовому медицинскому обслуживанию…

?????????? ????????? ???????????? ? ???????????? ???? (??????) объявил тендер на оказание услуг по ежедневным предрейсовым медицинским осмотрам водителя Оймяконского районного суда РС (Я). Местонахождением проекта является Россия, и тендер закрывается 16 апреля 2018 года. Номер объявления о тендере — 0116100003518000110, а номер TOT Ref — 21921048.
Участники торгов могут получить дополнительную информацию о тендере и запросить полную тендерную документацию, зарегистрировавшись на сайте.

Сводка по закупке

Страна : Россия

Сводка : Оказание услуг по ежедневным предрейсовым медицинским осмотрам водителя Оймяконский районный суд РС (Я)

0 Крайний срок 2018

Другая информация

Тип уведомления: Тендер

TOT Ref.No.: 21921048

Документ Ref. №: 0116100003518000110

Конкуренция: ICB

Финансист: Самостоятельно финансируемый

Владение покупателем: —

Тендерная стоимость: СМОТРЕТЬ ДОКУМЕНТ

DETHANT’S

Покупатель: requers?????? ??? ????????? ???????????? ? ???????????? ???? (??????)
?????????? ?????????, 677000, ???? /??????/ ????, ?????? ?, ?? ????????????, 5

Контактное лицо: ???????? ????? ?????????

Телефон: 7-4112-350334

Факс: 7-4112-321452
Россия
Эл. РС (Я)

Начальная (максимальная) цена контракта:

Начальная (максимальная) цена договора: 39 000, 00

Валюта: Российский рубль

Идентификатор закупки (ICA): 1811435101648143501001009100186

Источник финансирования: средства федерального бюджета

Обоснование начальной (максимальной) цены договора: Обоснование начальной (максимальной) цены договора осуществляется с применением затратного метода и приводится в приложении № 4 к извещению о запросе цен

Оплата выполнения контракта по годам : Информация недоступна

Преимущества, требования к участникам:

Преимущества : Не установлено

Требования к участникам: 1 Единые требования к участникам (в соответствии с частью 1 статьи 31 Федерального закона № 44-ФЗ)

1) соблюдение требований, установленных в соответствии с законодательством Российской Федерации к лицам, поставляющим товары, выполняющим работы, оказывающим услуги, являющиеся предметом закупки; При оказании медицинских услуг Исполнитель обязан иметь лицензию на осуществление медицинской деятельности по проведению предрейсовых медицинских осмотров в соответствии с Федеральным законом от 04. 05.2011 № 99-ФЗ «О лицензировании физического лица2) отсутствие ликвидации участника закупки — юридического лица и отсутствии решения арбитражного суда о признании участника закупки — юридического лица или индивидуального предпринимателя несостоятельным (банкротом) и об открытии дела о банкротстве; деятельность участника закупки в процедуре установленных Кодексом Российской Федерации об административных правонарушениях на дату подачи заявки на участие в закупке — отсутствие у участника задолженности по уплате налогов, сборов, задолженности по иным обязательным платежам в бюджеты субъектов бюджетной системы Российской Федерации за истекший календарный год, сумма которых превышает двадцать пять процентов балансовой стоимости активов закупщиков t участник, по данным бухгалтерской отчетности за последний отчетный период, — отсутствие участника закупки — физического лица или руководителя, членов коллегиального исполнительного органа, лица, осуществляющего функции единоличного исполнительного органа, либо главного бухгалтера юридического лица. лицо, приобретающее уголовные судимости за преступления в сфере экономики и/или преступления, предусмотренные статьей 289, 290, 291, 291.1 УК РФ (за исключением лиц, с которых такая судимость погашена или снята), а также неприменение в отношении указанных лиц наказания в виде лишения право занимать определенные должности или заниматься определенной деятельностью, которая связана с поставкой товаров, выполнением работ, 2) Требования к участникам закупки в соответствии с частью 1.1 статьи 31 Федерального закона № 44-ФЗ

отсутствие в реестре недобросовестных поставщиков (подрядчиков, исполнителей) сведений об участнике закупки — юридическом лице, в том числе сведений об учредителях, о членах коллегиального исполнительного органа, лице, осуществляющем функции единоличного исполнительного органа участник закупки;

Ограничения и запреты : Не установлено

Дополнительные сведения: участник закупки — юридическое лицо, не привлекавшееся в течение двух лет до момента подачи заявления об участии в закупке к административной ответственности за совершение административного правонарушения, предусмотренного статьей 19. 28 КоАП РФ. Перечень документов, представляемых участниками запроса котировок1) документы, подтверждающие право участника запрашивать котировки для получения выгоды в соответствии со ст. 28, 29 Федерального закона от 05.04.2013 № 44-ФЗ или копии таких документов, 2) идентификационный номер налогоплательщика (при наличии) учредителей, членов коллегиального исполнительного органа, лица, осуществляющего функции единоличного исполнительный орган участника запроса котировок, 3) документы, подтверждающие соответствие заявок, поступивших от участника запроса котировок товаров, работ или услуг, условиям допуска, запретам на допуск, ограничениям на допуск в случае возникновения таких Условия, Ограничения устанавливаются заказчиком в извещении о проведении запроса котировок в соответствии со статьей 14 Федерального закона или заверенных копиях этих документов.

Условия контракта:

Место поставки товаров, работ, услуг. Российская Федерация, Саха/Якутия/Респ, Оймяконский район, г. Усть-Нера, по месту нахождения Исполнителя. …

Документы

  Извещение о проведении тендера

Анализ рака легкого, связанного с ТР53, на основе радиомики

1 1 Введение

12 сентября 2018 г. ВОЗ опубликовала «Global Cancer Report 2018». Рак легкого по-прежнему занимает первое место по заболеваемости и причине смерти от рака. ¹ В 2018 году во всем мире было зарегистрировано более 2 миллионов больных раком легких и 1,76 миллиона случаев смерти от рака легких. ¹ Около 70% больных раком легкого на момент постановки диагноза находятся на поздней стадии, а 5-летняя выживаемость составляет менее 16%. ²

До 50% случаев рака человека содержат мутации обоих аллелей TP53, а мутации TP53 обнаруживаются в 96% случаев рака яичников, ³ 54% случаев инвазивного рака молочной железы, ⁴ 86% случаев мелкоклеточный рак легкого, ⁵ и 75% случаев рака поджелудочной железы. ⁶ Мутации TP53 обусловливают предрасположенность к раннему возникновению различных мезенхимальных и эпителиальных опухолей. Ген TP53 представляет собой ген-супрессор опухоли, кодирующий опухолевый белок p53, а ген TP53 также является хорошо известным геном-кандидатом для прогнозирования ответа на химиотерапию. Мутация TP53 чаще встречается у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), и исследования ее таргетной терапии привлекли внимание многих экспертов во всем мире. Поскольку мутация TP53 присутствует почти в половине НМРЛ, а заболеваемость НМРЛ увеличивается из года в год, устранение ее онкогенного эффекта, несомненно, имеет большое значение для успешного лечения НМРЛ. Исследование 9Таргетная терапия гена 0118 TP53 привлекла внимание мировых экспертов. И делать хорошие успехи. Например, недавние исследования показали, что мутантный Gof р53 можно использовать в качестве терапевтической мишени. ⁷

Радиомика основана на традиционной диагностике с помощью изображений и глубоком анализе информации для выявления тонких структурных особенностей заболеваний, чтобы отразить изменения в тканях, клетках и генах человека, тем самым помогая в диагностике и лечении. болезней. ⁸ Рентгенологический признак может обеспечить лучшую диагностическую эффективность по сравнению с морфологическими признаками КТ и рентгенологами. ⁹ Радиомика считается многообещающим количественным инструментом для характеристики фенотипов поражений легких и использует большое количество количественных характеристик КТ-изображений. ¹⁰ Если для выявления пациентов с НМРЛ с мутацией TP53 можно будет использовать рентгенологические признаки или обычные признаки, это будет иметь большое значение для руководства клинической практикой. Целью данного исследования является изучение экспрессии TP53 при раке легкого и ее корреляции с количественными характеристиками радиомики.

Материалы и методы.

Пациенты. обнаружение ген. Генетическое тестирование использует секвенирование второго поколения (секвенирование следующего поколения (NGS)). Все образцы были получены из образцов тканей. В мутационной группе было 30 мужчин и 14 женщин в возрасте от 53 до 87 лет, средний возраст 70,5±10,1 года.

В группе дикого типа было 26 самцов и 23 самки в возрасте от 42 до 87 лет со средним возрастом 66,7±13,6 года. Все пациенты перед обследованием подписали письменное информированное согласие. Это ретроспективное исследование с участием людей было рассмотрено и одобрено Комитетом по этике больницы Чжэцзян Жунцзюнь (№ 2022–071). Наше исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

КТ легких

Инцизионная КТ Philips использовалась для КТ легких в режиме сканирования легких, в диапазоне от верхушки до нижней части легкого, толщина среза 5 мм, расстояние между срезами 5 мм, толщина реконструированного среза 2,5 мм, шаг 1.2, матрица 512х512, напряжение на трубке 120кВ, автоматическая мА/с технология, итеративный алгоритм реконструкции изображения. Обзор поля (FOV) составлял 350 мм. Ширина легочного окна составляла 1500, а уровень окна -400.

Извлечение рентгенологических признаков из КТ легких

Блок-схема этого исследования показана на рисунке 1. Программное обеспечение ITK-SNAP использовалось для сегментации изображения. Было выбрано КТ-изображение легкого с толщиной среза 2,5 мм. Область интереса (ROI) располагалась слой за слоем по контуру легочных узлов во всех слоях, включая выбранные легочные узлы, и ROI дополнительно корректировалась путем удаления области кальцификации. Исходные изображения и сегментированные трехмерные изображения ROI легочных узелков были импортированы в программное обеспечение Artificial Intelligent Kit (AK). Предварительную обработку изображения выполняли с использованием программного обеспечения AK, чтобы настроить разрешение изображения на 1 мм × 1 мм × 1 мм для передискретизации. Затем уровень серого изображения был равномерно отрегулирован до 0–255 для нормализации. При расчете характеристик использовалась платформа АК. В этом проекте функции, которые необходимо рассчитать, включают функции гистограммы, матрицу совпадения уровней серого (GLCM), матрицу зависимости уровней серого (GLDM) и матрицу различий соседних оттенков серого (NGTDM), матрицу длин серий уровней серого (GLRLM), Функции преобразования Гаусса и вейвлета. Данные обрабатывались программным обеспечением AK для обработки выбросов, разделения данных и предварительной обработки данных. Особенности гистограммы в основном основаны на статистике информации о сером или яркости области поражения, а затем изучается общее распределение информации о сером в области поражения. Параметры формы в основном описывают характеристики формы области поражения математически и пытаются описать компактность формы поражения. GLCM получает матрицу совпадения на основе статистических пикселей с разными направлениями и вероятностями, а затем количественно определяет распределение матрицы совпадения, чтобы описать сложность, степень изменения, толщину текстуры и другую информацию о поражениях. ¹¹ Функция Харалика также основана на GLCM для извлечения соответствующих функций, выбора GLCM с четырьмя направлениями (0°, 45°, 90°, 135°) с размером шага 1, а затем вычисления суммы среднего ценности. ¹² Характеристика RLM состоит в том, чтобы получить матрицу длины путем расчета вероятности появления пикселей, которые непрерывно появляются в разных направлениях и размерах шага, чтобы описать сложность, степень изменчивости и толщину текстуры поражения. ¹³ После расчета всего было извлечено 852 признака. Метки «0» и «1», обозначающие мутантные и дикие группы, были добавлены к данным каждого субъекта.

Выбор признаков

Выбор признаков был выполнен дважды для каждой из двух групп конкреций на основе рассчитанных признаков. Предварительная обработка была разделена на три этапа: выбросы заменялись средними значениями; доля обучающей выборки составила 0,7, а доля тестовой выборки – 0,3; и ограничения по единицам для каждого столбца функций были устранены с помощью стандартизированного подхода. Для выбора признаков использовались два алгоритма выбора признаков: максимальная релевантность и минимальная избыточность (mRMR) и оператор наименьшего абсолютного сокращения и выбора (LASSO). Во-первых, mRMR использовался для устранения избыточных и нерелевантных функций. Затем для уменьшения размерности использовалась регрессионная модель LASSO, а метод уменьшения размерности — перекрестная проверка. Этот метод подходит для регрессионного анализа многомерных данных, и к функции линейной регрессии добавляется штрафной член L1, так что некоторые коэффициенты регрессии становятся равными 0 для достижения эффекта уменьшения размерности.

Построение модели

Сначала загружаются данные обучающей и тестовой выборки. В соответствии с выбранными признаками для построения модели прогнозирования был использован логистический метод машинного обучения. Кривая рабочих характеристик приемника (ROC) и точность использовались для оценки производительности модели в обучающей и тестовой группах.

Статистический анализ

Статистические методы, использованные при выборе признаков и построении модели, были статистическими методами, предоставленными программным обеспечением AK. Для анализа данных использовалось статистическое программное обеспечение SPSS22. 0. Данные измерений после нормального распределения были представлены как среднее значение ± стандартное отклонение и независимая выборка 9.0118 t -test ^® использовали для оценки возраста мутантной группы и группы дикого типа. Данные подсчета анализировали с помощью теста χ ² . P < 0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Характеристики пациентов

В исходных клинических данных не было значительных различий по полу и возрасту между группой мутантов и группой дикого типа ( P > 0,05, таблица 1). Мы провели статистический анализ воздействия курения, сопутствующих заболеваний, признаков вакуолей и признаков фолиации двух групп, и все они не показали статистической значимости (9).0118 P > 0,05, табл. 2). Мы обнаружили, что количество некурящих в группе с мутацией было меньше, но все еще не имело статистической значимости. В будущих исследованиях мы продолжим обращать внимание на мутацию некурящего населения.

Выбор признаков

Исходные изображения 93 случаев легочных узлов были импортированы в программу AK вместе с сегментированными изображениями, и в общей сложности было получено 852 рентгенологических признака. После уменьшения размерности с помощью mRMR было отсеяно 20 признаков, а после дальнейшего уменьшения размерности с помощью LASSO осталось 10 признаков (рис. 2 и 3).

Построение модели

На основе 10 выбранных признаков была использована логистическая регрессия для построения моделей прогнозирования в обучающей и тестовой группах. Точность, площадь под кривой, специфичность, чувствительность, положительная прогностическая ценность и отрицательная прогностическая ценность обучающей выборки составляли 0,80, 0,86, 0,89., 0,74, 0,90 и 0,71 соответственно. Соответствующие показатели тестовой выборки составили 0,59, 0,86, 0,67, 0,56, 0,77 и 0,43 соответственно (рис. 4). Две группы моделей хорошо подошли друг другу.

Обсуждение

В этом исследовании программное обеспечение AK использовалось для извлечения характеристик легочных узелков, и было обнаружено, что существуют характерные различия в GLCM и RLM между легочными узелками с мутацией TP53 и диким типом, которые могут быть используется в качестве объективного индикатора для дифференциации мутантных ТР53 и легочных узелков дикого типа.

Ген TP53 , ген-супрессор опухоли, кодирующий опухолевый белок p53, является наиболее частым мутантным геном при различных видах рака человека. ¹⁴ TP53 расположен на коротком плече хромосомы 17 (17p13), а экзон 5–8 является горячей точкой для мутаций в опухолях человека. ДНК-связывающий домен (DBD), кодирующий экзоны с 5 по 8 TP53, состоит из 102–292 остатков. В ДСД петля L2 (остатки 163–195) и петля L3 (остатки 236–251) связываются с атомами Zn и играют ключевую роль во взаимодействии с ДНК. ¹⁵ Белок р53 содержит различные функциональные домены: N-концевой домен дезактивации, ДНК-связывающую область, специфичную к последовательности, домен олигомеризации и С-концевой отрицательный регуляторный домен. Ген p53 дикого типа представляет собой стабильные клеточные гены и полный «хранитель» в нормальных условиях, комбинацию убиквитинлигазы белка p53 MDM2 и быструю деградацию. Следовательно, в клетках не могут быть обнаружены различные типы клеточного стресса, такие как повреждение ДНК под воздействием УФ-излучения и активация онкогена, блокирующая связывание MDM2 с p53, который затем олигомеризуется в активный тетрамер, позволяя белку накапливаться в ядре и трансформировать нормальные клетки. в раковые клетки.

Возникновение рака легкого представляет собой сложный биологический процесс с множеством факторов и несколькими стадиями, который тесно связан с активацией онкогена и инактивацией гена-супрессора опухоли. С внедрением технологии секвенирования нового поколения было обнаружено, что около 80% прогрессирования НМРЛ связано с множественными генетическими аномалиями, приводящими к злокачественной трансформации клеток бронхиального эпителия с последующей инвазией, метастазированием в лимфатические узлы и отдаленными метастазами. Среди этих генетических аномалий 9Ген 0118 TP53 был наиболее распространенной коммутацией. Белок Р53 (мутантный) является продуктом мутаций гена ТР53 и является промотором опухоли, отменяющим нормальную функцию р53. Белок Р53, кодируемый мутировавшим геном при злокачественных опухолях, высвобождается из крови человека, что может индуцировать аутоиммунный ответ организма, приводящий к выработке аутоантител р53. Исследования показали, что обнаружение в сыворотке антител р53 может быть использовано для ранней диагностики рака легкого даже в субклинической стадии. ¹⁶ Другие исследования показали, что уровни положительной экспрессии антител р53 при раке легкого стадии II, IIIa, IIIB и IV очень высоки, соответственно, 41,7%, 70,3%, 68% и 73,2%, что имеет важное клиническое значение для диагностика рака легкого. Было показано, что ¹⁷ P16 в качестве гена-супрессора опухоли взаимодействует с P53, усиливая действие регуляции клеточного цикла. Наблюдение, что ген p16 преимущественно подвергается сайленсингу гена за счет гиперметилирования промотора, имеет решающее значение для доказательства экспрессии белка при НМРЛ. ^18,19

Получение точных молекулярных фенотипов является необходимым условием для выбора таргетной терапии НМРЛ. Однако большинство опухолей имеют высокую временную и пространственную гетерогенность на геномном уровне, ²⁰ и иногда бывает трудно точно обнаружить генные мутации в образцах тканей, полученных с помощью биопсии. Радиомика определяется как использование высокой пропускной способности для извлечения признаков из медицинских изображений. ^21,22 Связывание особенностей изображения с особенностями гена-белка опухоли или фенотипами опухоли может помочь разработать модели для диагностики рака, прогноза пациента или относительной гетерогенности опухоли, особенно для пациентов, у которых невозможно выполнить биопсию или у которых биопсия не удалась. ²³ В долгосрочной перспективе радиомика не заменит рентгенологов. Наоборот, это будет мощный инструмент для рентгенологов. ²⁴ Кроме того, глубокое обучение искусственного интеллекта на больших данных изображений может направлять клинические решения ²⁵ и предоставлять ценную информацию для персонализированного лечения. Групповое обучение изображений может неинвазивным и недорогим способом улучшить диагностику и прогноз рака легких и т. д., в сочетании со сложными формами легких, различными видами, сильной гетерогенностью, применением омиксов изображений к раку легких, более значимым для принятия клинических решений. составление и оказание помощи в индивидуальном лечении, ²⁶ , включая направления исследования группы изображений, связанные с раком легких, в будущем более безопасный, более эффективный образец обучения модели, мультимодальные изображения объединяются, а другие омиксы объединяются одновременно. ²⁷ Радиомика может хорошо предсказать злокачественность солидных легочных узлов. ²⁸ В стране и за рубежом проводится множество радиомикологических исследований мутаций генов EGFR ²⁹ и ALK ^30,31 . Эти исследования подтвердили корреляцию между экспрессией этих генов и особенностями визуализации, а также заложили теоретическую основу для исследования в этой статье, но исследований мутации TP53 с помощью радиомики немного, и мы продолжим их изучение в следующих исследованиях. Кроме того, радиомика также применялась для изучения других заболеваний, таких как лангергансоклеточный гистиоцитоз. ³²

Однако в нашем исследовании все же есть несколько ограничений. Во-первых, размер выборки этого исследования относительно невелик. В будущих исследованиях мы продолжим собирать и постараемся провести большое выборочное исследование. Во-вторых, в данном исследовании не задействованы стадирование и методы стадирования. Наконец, недостаток рассмотрения причинно-следственной связи является ограничением этого исследования. Радиометрические исследования рака легкого, связанного с TP53, все еще нуждаются в крупномасштабных многоцентровых исследованиях.

Заключение

В заключение, рентгенологические признаки и классификационная модель рака легких, связанного с TP53, имеют определенное значение для оценки рака легких, связанного с TP53. Вышеупомянутый процесс радиомики удобен и выполним, что способствует диагностике пациентов и разработке индивидуальных планов лечения.

Финансирование

Работа выполнена при поддержке Национального фонда естественных наук Китая (№ 81871337), Китайского фонда естественных наук провинции Чжэцзян (№ Y22h28569).2), Проект медицинских и медицинских технологий провинции Чжэцзян (№ 2020RC092).

Раскрытие информации

Югуо Вэй является аффилированным лицом GE Healthcare Life Sciences. Авторы сообщают об отсутствии других конфликтов интересов в этой работе.

Ссылки

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Глобальная статистика рака 2018: GLOBOCAN оценивает заболеваемость и смертность во всем мире от 36 видов рака в 185 странах. CA Рак J Clin . 2018;68(6):394–424. дои: 10.3322/caac.21492

2. Thawani R, McLane M, Beig N, et al. Радиомика и радиогеномика при раке легкого: обзор для клинициста. Рак легких . 2018; 115:34–41. doi:10.1016/j.lungcan.2017.10.015

3. Yu G, Li N, Zhao Y, et al. Салидрозид индуцирует апоптоз в клетках SKOV3 и A2780 рака яичников человека через сигнальный путь р53. Онкол Летт . 2018;15(5):6513–6518. doi:10.3892/ol.2018.8090

4. Gyorffy B, Bottai G, Lehmann-Che J, et al. Гены, коррелирующие с мутацией TP53, предсказывают риск рецидива опухоли и идентифицируют MPS1 как потенциальную терапевтическую киназу при раке молочной железы с мутацией TP53. Мол Онкол . 2014;8(3):508–519. doi:10.1016/j.molonc.2013.12.018

5. Газдар А.Ф., Банн П.А., Минна Д.Д. Мелкоклеточный рак легкого: что мы знаем, что нам нужно знать и путь вперед. Nat Rev Рак . 2017;17(12):765. doi:10.1038/nrc.2017.87

6. Yachida S, White CM, Naito Y, et al. Клиническое значение генетического ландшафта рака поджелудочной железы и последствия для выявления потенциальных долгосрочных выживших. Клин Рак Res . 2012;18(22):6339–6347. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-1215

7. Schulz-Heddergott R, Ute M. Мутантный p53 с приобретением функции (Gof) в качестве действенных терапевтических мишеней. Раки . 2018;10(188):л–16. doi:10.3390/cancers10060188

8. Lambin P, Rios-Velazquez E, Leijenaar R, et al. Радиомика: извлечение дополнительной информации из медицинских изображений с использованием расширенного анализа признаков. Евр J Рак . 2012;48(4):441–446. doi:10.1016/j.ejca.2011.11.036

9. Wu YJ, Liu YC, Liao CY, et al. Сравнительное исследование для оценки семантических и рентгенологических особенностей на основе КТ в предоперационной диагностике инвазивных аденокарцином легких, проявляющихся субсолидными узелками. Научный представитель . 2021;11(1):66. doi:10.1038/s41598-020-79690-4

10. Wu YJ, Wu FZ, Yang SC, et al. CH LiangRadiomics в ранней диагностике рака легких: от диагностики до поддержки принятия клинических решений и обучения. Диагностика . 2022;12(5):1064. doi:10.3390/diagnostics12051064

11. Park S, Kim B, Lee J, et al. Регистрация нежестких легких с сохранением объема узлов GGO с использованием анализа текстуры GLCM. IEEE Trans Biomed Eng . 2011;58(10):2885–2894. Дои: 10.1109/TBME.2011.2162330

12. Харалик Р.М., Шанмугам К., Динштейн И. Текстурные признаки для классификации изображений. IEEE Trans Syst Man Cybern . 1973; SMC-3(6):610–621. doi:10.1109/TSMC.1973.4309314

13. Bocchino C, Carabellese A, Caruso T, et al. Использование распределения значений серого по длинам серий для анализа текстуры. Распознавание образов . 1990;11(6):415–419. doi:10.1016/0167-8655(90)^-F

14. Wang Y, Wang Z, Piha-Paul S, et al. Анализ результатов пациентов фазы I исследования с метастатическим kras и/или мутантным немелкоклеточным раком легкого tp53. Онкотаргет . 2018;9(70):33258–33270. doi:10.18632/oncotarget.25947

15. Molina-Vila MA, Bearan-Alamillo J, Gasco A, et al. Неразрушающие мутации p53 связаны с более короткой выживаемостью у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Клин Рак Res . 2014;20(17):4647–4659. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-2391

16. Wan LL, Liang Y, He YT, et al. Значение метилирования гена р16 в плазме в сочетании с антителами р53 в диагностике немелкоклеточного рака легкого. J Чин Онкол . 2017;23(5):372–376.

17. Маттиони М., Содду С., Продосмо А. и др. Прогностическая роль сывороточных антител р53 при раке легкого. Рак BMC . 2015;15:148–159. doi:10.1186/s12885-015-1174-4

18. Pezzuto A, D’Ascanio M, Ricci A, et al. Экспрессия и роль p16 и GLUT1 при злокачественных заболеваниях и раке легкого: обзор. Рак грудной клетки . 2020;11(11):3060–3070. doi:10.1111/1759-7714.13651

19. Pezzuto A, Cappuzzo F, D’Arcangelo M, et al. Прогностическое значение белка р16 у пациентов с хирургически леченным немелкоклеточным раком легкого; связь с Ki-67 и PD-L1. Противораковый рез . 2020;40(2):983–990. doi:10.21873/anticanres.14032

20. Schwarz RF, Ng CK, Cooke SL, et al. Пространственная и временная неоднородность при высокозлокачественном серозном раке яичников: филогенетический анализ. PLoS Med . 2015;12(2):e1001789. doi:10.1371/journal.Pmed.1001789

21. Hatt M, Tixier F, Visvikis D, et al. Радиомика в ПЭТ/КТ: больше, чем кажется на первый взгляд? Дж Нукл Мед . 2017;58(3):365. doi:10.2967/jnumed.116.184655

22. Kumar V, Gu YH, Basu S, et al. Радиомика: процесс и проблемы. Magn Reson Imag . 2012;30(9):1234–1248. doi:10.1016/j.mri.2012.06.010

23. Zhao H, Su Y, Wang M, et al. Модель машинного обучения для различения патологических подтипов немелкоклеточного рака легкого. Передний Онкол . 2022;12:875761. doi:10.3389/fonc.2022.875761

24. Lee G, Park H, Bak SH, et al. Радиомика при раке легкого от базового к продвинутому: текущее состояние и будущие направления. Корейский J Radiol . 2020;21(2):159–171. дои: 10.3348/kjr.2019.0630

25. Fave X, Zhang L, Yang J и др. Возможности дельта-радиомики для прогнозирования исходов лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Научный представитель . 2017;7(7):588. doi:10.1038/s41598-017-00665-z

26. Четан М.Р., Глисон Ф.В. Радиомика в прогнозировании ответа на лечение при немелкоклеточном раке легкого: текущее состояние, проблемы и перспективы на будущее. Евро Радиол . 2021;31(2):1049–1058. doi:10.1007/s00330-020-07141-9

27. Wu G, Jochems A, Refaee T, et al. Структурная и функциональная радиомика рака легкого. Eur J Nucl Med Mol Imaging . 2021;48(12):3961–3974. doi:10.1007/s00259-021-05242-1

28. Zhang R, Wei Y, Shi F, et al. Диагностическая и прогностическая ценность радиомики и технологий глубокого обучения для пациентов с твердыми легочными узлами на КТ грудной клетки.